Adv Sci | 基于“中亚基因组多样性计划”首期研究揭示人群演化历史与适应渐渗图谱
研究背景
中亚位于欧亚大陆的十字路口，连接东亚、西亚、南亚、北亚与东欧草原，自古以来便是人群迁徙、语言传播、游牧帝国扩张与丝绸之路文明交流的关键枢纽。古DNA与现代基因组学研究表明，古北欧亚相关祖源（ANE）、西伯利亚西部狩猎采集者、伊朗及安纳托利亚早期农民、草原游牧人群，以及古东北亚相关祖源（ANA）等多重祖源在不同历史阶段不断混合，共同塑造了该地区错综复杂的遗传景观。然而，与欧洲、东亚等研究较为充分的区域相比，中亚人群在全基因组测序资源和医学遗传学数据库中代表性仍明显不足。过往研究多依赖低分辨率SNP芯片或小样本量，难以系统解析罕见变异、群体特异性变异、精细单倍型共享模式、古人类渐渗及医学相关遗传变异。高分辨率基因组资源的匮乏，不仅制约了我们对欧亚大陆人群演化历史的整体认知，也阻碍了精准医学与药物基因组学在中亚地区的有效实施。
文章概述
为填补这一研究空白，由暨南大学生物活性分子与成药性优化全国重点实验室刘超院士牵头，联合哈萨克斯坦共和国阿斯塔纳国家生物技术中心、四川大学、重庆医科大学、内蒙古师范大学等团队，组织发起了中亚基因组多样性计划（CAGDP）。近日，该团队在 Advanced Science发表题为 “Whole-genome sequencing pilot of the Central Asian Genomic Diversity Project reveals distinct histories, adaptation, and introgression” 的首期全基因组研究成果，报道了中亚人群特异性的高质量基因组资源，并系统探究了中亚人群的演化历史、古人类渐渗模式以及医学相关重要基因的人群特异性变异图谱。
图文导读
中亚人群高质量基因组资源揭示精细遗传背景
研究团队基于多年田野调查采样，对来自吉尔吉斯斯坦、哈萨克斯坦、乌兹别克斯坦、塔吉克斯坦、土库曼斯坦及阿富汗共六个国家、20个群体、166名中亚及阿富汗哈扎拉群体（Central Asian and Afghan Hazara populations，CAAH）个体进行了高深度全基因组测序，并与大规模现代及古代欧亚基因组参考数据进行了联合分析。研究团队开展了系统的群体遗传学以及分子进化研究，相比传统SNP芯片，全基因组测序能够更全面地捕获罕见变异及群体特异性变异，为解析复杂遗传结构提供了更高分辨率的视角。基于等位基因共享模式与群体遗传建模，研究发现CAAH人群并非一个简单、同质的东西欧亚混合人群。相反，CAAH群体呈现出显著的遗传分层。其中，塔吉克族、葛逻禄人、土库曼族和乌兹别克族具有较高比例的西欧亚相关祖源（主要来自伊朗/安纳托利亚早期农民及东欧狩猎采集者）；而柯尔克孜族、维吾尔族、卡拉卡尔帕克人和哈扎拉人则与东欧亚的阿尔泰语系人群及蒙古高原古代群体表现出更强的遗传亲和性。值得注意的是，东干人的祖源以东亚相关祖源为主，并与古北东亚人群、汉藏语系人群及黄河流域相关古代人群显示出较近的遗传关系。
在更广泛的欧亚突厥语人群比较中，研究进一步揭示了与地理分布高度相关的四个主要遗传聚类：东亚、西伯利亚、中亚和西欧亚。主成分分析、祖源组成及单倍型共享模式均表明，突厥语人群内部呈现出明显的东西向与南北向遗传梯度，提示地理距离、区域性混合、语言扩散及历史迁徙共同塑造了其遗传结构。此外，本研究在东干人和哈扎拉人中捕捉到了明显的长距离迁徙信号。东干人与东亚人群，尤其是汉藏语系人群，表现出较强的遗传联系；而哈扎拉人则与北亚、蒙古高原及突厥语系、蒙古语系、通古斯语族人群共享更多的IBD片段。这些发现为理解历史时期跨区域人口流动与族群互动对中亚局部人群的深刻影响提供了强有力的基因组证据。研究团队进一步整合多种群体遗传学模型，对CAAH人群的东西方祖源混合时间进行了估算。结果显示，大多数CAAH群体的主要混合事件发生在距今约23至34代（约650–1000年）。这一时间窗口与历史上宋元时期、蒙古帝国扩张及丝绸之路网络强化的跨欧亚交流高峰期高度吻合，表明现代中亚人群的基因组不仅记录了远古祖源的混合，还保留了历史时期大规模人口互动的痕迹。
绘制中亚人群混合后适应性演化与古人类渐渗图谱
在复杂的祖源混合背景下，研究进一步发现了多个具有群体特异性的自然选择候选信号。这些信号显著富集于代谢调节（EBF2、CLDN10）、免疫应答（TRAF1/PHF19）以及神经发育（FILIP1、TCF4）等关键生理通路。通过整合古DNA时间序列数据，绘制了关键变异的时空演变轨迹，研究发现部分候选位点的等位基因频率在农业扩散、游牧经济形成等重大生业模式转变期呈现出动态变化。这一结果提示，中亚人群的遗传适应并非单一事件，而是多波迁徙、祖源混合、生业转变与局部环境压力共同作用下的复杂产物。研究进一步绘制了中亚人群古人类渐渗图谱，研究系统鉴定了CAAH人群中的尼安德特人与丹尼索瓦人基因组渐渗片段。结果显示，中亚人群既携带与其他欧亚人群共享的古人类序列，也携带部分具有区域特异性的片段。部分渐渗片段覆盖了与免疫、代谢、药物转运及疾病风险密切相关的基因区域，为揭示古人类渐渗片段在中亚人群中的潜在功能影响提供了重要线索。
为精准医学提供重要基线数据，强调祖源背景的重要性
研究最后绘制了中亚人群临床重要基因关键变异图谱，对ClinVar收录的致病变异、ACMG 建议报告的次要发现基因、药物基因组学（PGx）相关位点及潜在功能缺失变异和蛋白截短变异（pLoF/PTV）进行了系统性注释与评估。结果显示，不同CAAH群体在与华法林、异烟肼、甲氨蝶呤等药物反应密切相关的基因位点（VKORC1、CYP2C9、NAT2、ATIC）上，呈现出显著的等位基因频率差异。这一发现清晰表明：中亚人群复杂的遗传结构，深刻影响着医学相关变异的频率分布及其解读。对于这样一个具有显著群体分层与多元混合历史的区域，若直接沿用主要基于欧洲或东亚人群建立的疾病风险预测模型、等位基因频率数据库或药物基因组学参考标准，很可能引入偏差，甚至导致误判。因此，构建能够真实反映本地区人群遗传背景的基线资源，已成为推动精准医学在中亚临床应用的关键前提与基础工程。
图1.中亚及阿富汗哈扎拉人群的采样、群体结构与祖源组成
图2.欧亚突厥语人群的地理相关遗传分化与长距离迁徙信号
图3.中亚人群的东西欧亚祖源混合模型与混合时间估计
图4.混合后适应性演化信号：代谢、免疫与神经发育相关通路
图5.高度分化候选适应位点及其古代等位基因频率变化
图6.尼安德特人与丹尼索瓦人渐渗片段在中亚人群中的分布与功能线索
图7.医学相关变异、药物基因组学位点与功能缺失变异
结论与展望
CAGDP首期研究成功为欧亚腹地这一长期被忽视的关键区域，建立了高分辨率的全基因组资源。研究揭示，现代中亚及阿富汗哈扎拉人群并非同质的东西混合人群，而是呈现出精细的遗传马赛克结构。这一结构由西欧亚农民与草原游牧相关祖源、东欧亚多种谱系、历史时期长距离迁徙事件以及多阶段混合过程共同塑造。在此基础上，研究进一步识别出与代谢、免疫和神经发育相关的群体特异性混合后适应候选信号；扩展了中亚人群中尼安德特人与丹尼索瓦人基因渐渗片段的区域图谱；系统刻画了医学相关变异及药物基因组学位点在不同群体间的频率差异。这些发现为重建欧亚大陆人群演化历史、理解人类在复杂环境下的适应机制，以及推动更具包容性的精准医学研究，提供了坚实的数据基础与重要参考。CAGDP后续工作将持续扩大不同地域和民族语言群体的样本覆盖；结合更高深度的全基因组测序、长读长测序、更多古DNA数据及表型信息；构建更具代表性的中亚人群基因组参考资源。这些努力将进一步提升区域基因型填补的精度、复杂性状遗传研究的可靠性以及药物基因组学在区域人群中的适用性，助力全球人类遗传多样性图谱迈向更完整、更均衡的目标。
四川大学华西医院罕见病研究院及实验医学科/四川大学考古科学中心何光林副研究员、重庆医科大学基础医学院法医学系与西部法医学中心王萌鸽副教授和段淑涵博士生为该文章的共同第一作者。暨南大学生物活性分子与成药性优化全国重点实验室刘超院士、四川大学华西医院罕见病研究院及实验医学科/四川大学考古科学中心何光林副研究员、重庆医科大学基础医学院法医学系与西部法医学中心王萌鸽副教授、内蒙古师范大学韦兰海教授、哈萨克斯坦共和国阿斯塔纳国家生物技术中心Maxat Zhabagin教授为该文章的共同通讯作者。
论文信息
Whole-Genome Sequencing Pilot of the Central Asian Genomic Diversity Project Reveals Distinct Histories, Adaptation, and Introgression
Mengge Wang, Shuhan Duan, Qiuxia Sun, Renkuan Tang, Lintao Luo, Jie Zhong, Zhaxylyk Sabitov, CAGDP Consortium†, Lan-Hai Wei, Chao Liu, Maxat Zhabagin, Guanglin He
Advanced Science
DOI:10.1002/advs.76320
原文链接：
https://doi.org/10.1002/advs.76320