考古科学中心联合刘超院士团队揭秘丝绸之路人群遗传与演化奥秘
近日，Science China Life Sciences（《中国科学：生命科学》英文版）在线发表由中国工程院院士刘超教授、四川大学考古科学中心/四川大学华西罕见病研究院何光林副研究员、重庆医科大学基础医学院法医学系王萌鸽副教授等合作题为“Pilot work of the 10K Chinese People Genomic Diversity Project along the Silk Road suggests a complex east-west admixture landscape and biological adaptations”的研究论文。该研究深入探讨了丝绸之路沿线人群的精细遗传结构、复杂演化历史，以及在古今基因组资源背景下的该区域古今人群之间的遗传联系，揭示了复杂的人群交流及融合历史，并系统地论证了人类群体演化历史事件，特别是迁徙混合历史与生物适应性对人类疾病与健康关联的演化遗传机制。
目前，大规模人群基因组学研究集中于具有欧洲遗传背景的个体，例如英国生物银行（UK100K）、北美地区的TOPMed和All of Us等大规模基因组计划。这不仅限制了我们对人类遗传多样性的全面理解，也加剧了精准医疗中的健康不平等。中国作为世界上人口最多的国家之一，其古今人群的遗传历史和演化进程的研究对于全球遗传学和精准医疗至关重要。丝绸之路作为古代欧亚贸易路线的网络，是理解欧亚西部人群和中国内陆人群之间遗传交融和跨文化交流的关键地点。本研究聚焦于丝绸之路沿线的中国人群，旨在揭示这些人群的遗传混合和适应性历史。
为了全面捕捉丝绸之路沿线人群的基因组多样性，研究者报道了中国万人基因组多样性计划（10K_CPGDP）中“丝绸之路沿线人群遗传演化与疾病健康的遗传学基础”的子课题试点研究成果。项目旨在通过全基因组测序检测丝绸之路沿线人类遗传学研究中代表性不足的人群，整合大规模古今基因组资源，结合计算生物学方法创新，阐明丝绸之路沿线人群的遗传形成过程、生物适应性和医学相关性变异的图谱。研究揭示了丝绸之路沿线中国人群与东亚人群，尤其是中国的蒙古语、通古斯语和藏缅语现代人群以及来自黄河流域、青藏高原、藏彝走廊和西辽河流域古代个体之间的紧密遗传关系。虽然这些丝绸之路沿线人群与上述现代/古代东亚人群聚类在一起，但其内部存在精细的遗传亚结构，可以分为两个遗传聚类群：一组包括撒拉族和土族群体，另一组包括东乡族、藏族和裕固族群体。此外，研究发现中国西北汉族和邻近北方汉族与中部/西南部汉族和讲蒙古语的蒙古族之间更近的遗传关系，而不是与地理上邻近的西北少数民族人群之间有更近遗传关系，这表明丝绸之路沿线民族语言多样化的人群独特的遗传背景和不同人群之间发生了复杂的混合历程。
本研究精细的人群混合历史建模揭示四个主要的祖先成分对丝绸之路沿线中国少数民族群体的遗传结构产生了显著贡献，包括高海拔藏族、东亚南部人群、古东北亚人群和西欧亚人群相关祖先成分。qpAdm建模分析揭示丝绸之路沿线少数民族人群可以模拟为新石器时代晚期的石峁遗址古代人群（Shimao_LN：87.2%到94.4%）和安德罗诺沃文化游牧人群（Andronovo，5.6%到12.8%）相关祖源的混合，进一步论证了历史时期丝绸之路沿线人群互动模式以文化扩散为主和人群扩散为辅。基于多序列马尔可夫溯祖（MSMC2）方法估计人群有效群体大小和复杂分歧时间，其结果揭示研究群体的有效群体大小自解剖结构现代人首次进入东亚以来经历了显著增长，但其在万年内存在显著的差异。研究发现东乡族、藏族和裕固族人群中存在显著的性别差异性混合，即更多的东欧亚女性和西欧亚男性对这些群体的基因池产生了差异性贡献。
图1 丝绸之路沿线人群及现代和古代欧亚参照人群的地理位置和遗传结构
在人类群体漫长的历史演化过程中，经历了复杂的自然选择压力。这些压力包括对复杂极端环境的适应、新石器时代农业创新时期饮食习惯的改变，以及原始部落和早期国家形成时期病原暴露的加剧与适应。本研究基于全基因组测序数据和复杂的生物适应性检测策略，识别了七个基因（PRIM2、NBPFs 9/20/25P、PDE4DIP、NOTCH2、DDAH1、GALNT2和MLIP）在丝绸之路沿线人群中显示出强烈的自然选择信号。其中，PRIM2和PDE4DIP与心血管疾病的发生密切相关。此外，NOTCH2基因与血管、肾脏和肝脏的发育相关，在西北藏族和裕固族人群中显示出明显的选择性信号；DDAH1基因与心血管系统疾病和肺动脉高压相关，在东乡族、西北藏族和裕固族人群中显示出适应性选择信号；GALNT2基因主要在调节甘油三酯水平和2型糖尿病中发挥作用，在西北藏族人群中展现出较高的统计显著性；MLIP基因与应激反应和心肌肥大的负向调控相关，在撒拉族和土族人群中被确定为显著的选择信号。
图2丝绸之路沿线人群中识别到的自然选择信号和相关遗传变异的等位基因频率分布
人类复杂的演化与混合历史，以及复杂的生物适应性过程，显著影响了人类疾病的发生和发展。人类疾病的遗传调控基础均具有古老或近期的演化基础。如何将演化医学的发现和演化原则应用于精准医学时代，将加速人类对疾病与健康演化机制的理解，同时加速临床精准的健康促进、预防、诊断、控制、治疗和康复等全过程。本研究以丝绸之路沿线人群的基因组多样性为研究窗口，探索了该地区人群的精细遗传结构、混合历史和局部适应性特征，并阐明了其对人类疾病与健康的影响。研究发现，丝绸之路沿线人群显示出与语言/民族相关的遗传分化。此外，还识别到了与寒冷、干旱等环境适应，以及重油重盐等饮食习惯相关的自然选择信号。
广东省毒品实验技术中心（国家毒品实验室广东分中心）刘超院士、四川大学考古科学中心/四川大学华西罕见病研究院何光林副研究员、重庆医科大学基础医学院法医学系王萌鸽副教授为该文章通讯作者，何光林副研究员为第一作者。本研究得到国家自然科学基金（82402203、82202078）、国家社会科学基金重大项目（23&ZD203）、法医遗传学公安部重点实验室开放课题（2022FGKFKT05、2024FGKFKT02）、四川大学考古科学中心（23SASA01）、四川大学华西医院学科卓越发展1·3·5工程基金（ZYJC20002）和四川省科技计划项目（2024NSFSC1518）的支持。
通讯作者
刘超
中国工程院院士，博士生导师，主任法医师，现任广东省毒品实验技术中心（国家毒品实验室广东分中心）专业技术一级岗。是我国法医遗传学主要创始人之一、DNA数据库建设的主要发起者和国产化DNA试剂的主要研发者。32年来一直在公安一线从事DNA检验工程技术研究，以国家公共安全重大需求为导向，在疑难检材DNA检验、试剂研发、数据库建设及溺死诊断等工程技术领域取得重大突破。先后荣获国家科技进步二等奖4项，其中3项为第一完成人；主编专著6部，以第一或通讯作者发表论文173篇，制定国家、行业标准10项，获授权发明专利16项；培养博士后、博士、硕士41名；创建了法医病理学公安部重点实验室、广东省法医遗传学重点实验室、全国地方公安机关首家博士后科研工作站。率领的技术团队分别被中组部等4部委授予“全国专业技术人才先进集体”称号、被国务院授予“模范刑事技术所”称号，荣获第一届全国博士后创新创业大赛金奖。先后入选国家“百千万”人才工程和首批广东省“百名南粤杰出人才培养工程”；享受国务院政府特殊津贴，荣立个人一等功2次；荣获全国先进工作者、全国优秀科技工作者、全国公安系统二级英模、全国五一劳动奖章、国家有突出贡献中青年专家、全国公安科技先进个人、全国优秀人民警察、广东省南粤创新奖、广东省先进工作者、广东省优秀共产党员等荣誉称号。
王萌鸽
重庆医科大学基础医学院法医学系副教授，博士生导师。法医遗传学与法医基因组学课题组PI，主要研究方向为法医基因组学，群体演化基因组学，古基因组学。担任BMC Genomics、Phenomics、Frontiers in Ecology and Evolution等多个SCI杂志的编委或青年编委。以第一/通讯作者（含共同）在Molecular Biology and Evolution、Science China Life Sciences、Journal of Genetics and Genomics、BMC Biology、Forensic Science International: Genetics 等杂志发表SCI论文40余篇。荣获2022年公安部科学技术二等奖。主持国家自然科学基金等多个科研项目。
何光林
四川大学考古科学中心/四川大学华西医院罕见病研究院特聘副研究员，人类遗传学与法医基因组学课题组负责人，研究方向为法医基因组学、古基因组和演化基因组学。担任四川省遗传学会理事、四川省医学会医学遗传学专业委员会第三届青年委员会副主任委员。担任GPB、BMC Biology、hLife、BMC Genomic Data、Frontiers in Ecology and Evolution等多个SCI杂志的副主编、编委或青年编委。2020年在四川大学获得博士学位，2020至2022年在厦门大学生命科学学院和新加坡南洋理工大学从事博士后研究。先后以第一作者或者通讯作者在Molecular Biology and Evolution、Science China Life Sciences、Forensic Science International: Genetics、Journal of Genetics and Genomics、iScience、BMC Biology、European Journal of Human Genetics、Human Genomics等SCI杂志上发表SCI论文50余篇，以参与作者在Nature、Science Bulletin等SCI杂志发表论文多篇。先后主持国家自然科学基金、国家社会科学重大项目子课题等项目多项。