中国科学：生命科学 | 综述：结核分枝杆菌的传播历史及其在人群中的适应性演化-四川大学考古科学中心

近日，四川大学考古科学中心联合生命科学学院，以及西南大学生命科学学院，在《中国科学：生命科学》中文版在线发表题为“结核分枝杆菌的传播历史及其在人群中的适应性演化”的综述论文。论文第一作者为四川大学生命科学学院博士研究生吴畏，通讯作者为生命科学学院孙群教授，共同作者包括生命科学学院硕士研究生唐睿、周智威博士、考古科学中心原海兵教授以及西南大学生命科学学院谢建平教授。

结核病是伴随人类演化和文明发展的古老传染病，至今仍是单一传染性病原体导致死亡人数最多的疾病之一。结核分枝杆菌复合群（Mycobacterium tuberculosis complex，MTBC）在与人类宿主的长期共同演化中，形成了复杂的群体演化历史与多样的适应特征。关于其起源，现有研究形成“更新世起源”与“全新世起源”两类时间框架：前者提出其可能于距今约7万年在非洲出现并伴随现代人迁徙扩散，后者依据古DNA校准将当今流行株最近共同祖先置于距今约2000–6000年。两类估计因分子钟假设、校准点与采样代表性仍然存在分歧。

全基因组测序推动MTBC分型由传统重复序列标记转向以谱系为核心的系统发育框架：L1大致对应印度—大洋洲分支，L2对应以北京型为代表的东亚分支，L3对应中亚及东非分支，L4对应欧洲—美洲分支，L5和L6构成西非流行的非洲分枝杆菌，L7–L9则为非洲深分歧谱系。全球尺度上，L2与L4属较广泛分布型，L1与L3偏区域局限，L5–L9高度受限于非洲特定生态位。L4的跨洲扩散常与15–19世纪航海、贸易和殖民进程相联系；L2则常与东亚历史人口扩张及近现代耐多药流行相关。

值得注意的是，以中国为核心的东亚流行既有历史共性，也有鲜明的区域特点。全国尺度上，当前格局在很大程度上可追溯至历史上扎根的若干L2和L4亚谱系扩张；中国南方可能是这些亚谱系传入后在中国与亚洲其他国家之间传播的重要枢纽。与此同时，新疆等西北边疆谱系构成明显不同，南疆全基因组研究中L3可约占23%。华南则与东南亚之间可能存在L4.4和L4.5的反复历史跨境交流，西部则更多体现与中亚联系密切的L4.2的历史传播。

表 2 中国及周边主要MTBC谱系/亚谱系的区域特征与文献报道的可能传播年代

谱系/亚谱系	区域特征	文献报道的可能年代	参考文献
L2	全国占主导；华南等地传播网络较密集，或为亚洲内部扩散枢纽	第一种观点：距今约3万年兴起、新石器时期在华北扩张；第二种观点：距今约1000年兴起，公元12世纪起扩张，公元18世纪末达峰。距今约1000–400年多次传入，分化约距今1100–700年	[14, 24, 34, 79-80]
L4.2	中亚与中国西部跨境交流较明显；相对更偏地理局限	中国特异支最近共同祖先约公元1208年（公元823–1528年）；或者距今约1000–400年传入，进入华南约距今400年	[14, 24, 80]
L4.4 / L4.5	东南亚与华南交流较活跃	L4.5最近共同祖先约公元1160年（公元787–1510年）、L4.4约公元1268年（公元946–1576年）；或者距今约1000–400年传入、分化约距今1100–700年	[14, 24, 80, 89]
L3	新疆等西北部相对富集；南疆WGS中约占23.3%，谱系内多样性较高；ESX-4及部分耐药相关基因组特征具区域特点	约公元520年（公元177–739年）于南亚出现	[46, 69-71, 83-85]

注：表中“距今”表示相对当代（公元2026年）的年数。

在微观层面，综述梳理了MTBC在巨噬细胞内免疫逃逸与代谢重编程、对宿主系统免疫的调节，以及潜伏感染的动态平衡。例如，Rv0801等基因在中国主要流行亚谱系中显示较高正向选择信号，被提出为区域适应的候选基因；而PDIM、自噬与I型干扰素等通路的研究结果可能暗示了MTBC对人群适应性演化的分子机制，但是目前的研究结果并没有完全达成共识。文章强调，分子与细胞发现多为理解适应过程提供机制线索，其与人群水平适应之间的联系仍有待更多宿主—病原配对证据衔接。

图 1 MTBC–宿主互作机制及其与适应性演化的潜在联系。示意图从胞内适应、免疫重塑、传播致病与谱系演化等层面概括现有机制线索。

该工作得到国家自然科学基金（32470009）、深地国家科技重大专项（2024ZD1000603、2024ZD1000602）和四川大学考古科学中心基金（24SASB01、24SASB05）的支持。未来，古DNA与大尺度群体基因组的结合有望为结核的分子钟模型提供更多校准信息；长读长测序将补充结构变异视角；在代表性谱系中整合比较基因组、长期感染模型与流行病学传播参数，将有助于把现有结核适应性演化的关联性认识推进为更可检验的假说。